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药品冻干损伤和保护机理

　　药品冷冻干燥是一个多步骤过程，会产生多种应力使药品变性，如低温应力、冻结应力和干燥应力。其中冻结应力又可分为枝状冰晶的形成，离子浓度的增加，PH值的改变和相分离等情况。

　　因此，为了?；ひ┢返幕钚?，通常在药品配方中添加活性物质的?；ぜ?。它需要具备四个特性：玻璃化转变温度高、吸水性差、结晶率低和不含还原基。

　　常用的?；ぜ劣腥缦录咐辔镏剩?/span>

　　a)糖类/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等；

　　b)聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；

　　c)无水溶剂：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；

　　d)表面活性剂：Tween 80等；

　　e)氨基酸：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；

　　f)盐和胺：磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等；

　　由于冷冻干燥过程存在多种应力损伤，因此?；ぜ帘；ひ┢坊钚缘幕硪彩遣煌?，可以分为低温?；ず投掣杀；?。

　　对于低温?；?，目前被广为接受的液体状态下蛋白质稳定的机理之一是优先作用原理。优先作用是指蛋白质优先与水或水溶液中的?；ぜ磷饔谩Ｔ谟衅鹞榷ㄗ饔玫谋；ぜ链嬖诘奶跫?，蛋白质优先与水作用(优先水合)，而?；ぜ劣畔缺慌懦庠诘鞍字是蛲?优先排斥)。在这种情况下，蛋白质表面就比其内部有较多的水分子和较少的?；ぜ练肿印Ｓ畔茸饔迷硗视糜诶涠?融解过程。蛋白质?；ぜ?，在溶液中被从蛋白质表面排斥，在冻结过程中能够稳定蛋白质。但是优先作用机理不能*解释用聚合物或蛋白质自身在高浓度时?；さ鞍字实南窒?。

　　在冻干过程中，由于蛋白质的水合层被除去，优先作用机理不再适用。对于冻干?；せ恚栽谘芯刻教种?，目前主要有两种：

　　a)水替代假说。许多研究者认为由于蛋白质分子中存在大量氢键，结合水通过氢键与蛋白质分子联结。当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后，?；ぜ恋聂腔芴娲鞍字时砻娴乃聂腔沟鞍字时砻嫘纬梢徊慵俣ǖ乃?，这样可保护氢键的联结位置不直接暴露在周围环境中，稳定蛋白质的结构，防止蛋白质因冻干而变性，使其即使在低温冷冻和干燥失水的情况下，仍保持蛋白质结构与功能的完整性。

　　b)玻璃态假说。研究者认为在含?；ぜ寥芤旱母稍锕讨?，当浓度足够大且保护剂的结晶不会发生时，保护剂-水混合物就会玻璃化。研究发现在玻璃态下，物质兼有固体和流体的行为，粘度*，不容易形成结晶，且分子扩散系数很低，因而具有粘性的保护剂包围在蛋白质分子的周围，形成一种在结构上与玻璃状的冰相似的碳水化合物玻璃体，使大分子物质的链锻运动受阻，阻止蛋白质的伸展和沉淀，维持蛋白质分子三维结构的稳定，从而起到?；ぷ饔谩?/span>

　　目前大部分学者赞同"水替代假说"，因为可以通过实验检测到蛋白质和?；ぜ林涞那饧?，为理论提供证据。事实上，无论是"水替代假说"还是"玻璃态假说"，它们的基础都是基于药液实现了部分或全部玻璃化冻结。

博医康经典中试冻干机（冷冻干燥机）Pilot5-8T